2018年，国内推出ICH、MAH、仿制药一致性评级、“4+7”带量采购及后续的医保支付一些列改革措施，将促使医药产业进入洗牌期。对于创新药企的发展模式，本文带来五种可能的模式分析：专业聚焦、强强联合或收购兼并、擅长开发和临床设计、研发外包、融资。

要说近些年哪个产业变化波诡云谲，当属医药产业。2018年中国政府推出一些列改革措施，对医药产业重拳出击，ICH、MAH、仿制药一致性评级、“4+7”带量采购及后续的医保支付将医药产业带入洗牌期。看得出来，政策从创新端到支付端无所不及，目的很明显，去糟粕，留精华，单一品种的仿制药企将会日渐消失，或被兼并收购或破产；品种较丰富的大型仿制药企及各种创新药企（前提有产品并成功商业化）将会生存并渔利更多。

这里暂时不提仿制药（当然高仿、首仿、抢仿将竞争激烈，这一领域机会将更多）；2018年中国进入创新药年代，小分子化药100个IND（约20-30个亿）申报，创造了新的纪录，长三角部分药企已经IPO香港上市。

笔者分析推测，2018-2020年各家企业的产品报批进度将很大程度上决定创新药的竞争格局，将成为国内药企争夺卡位的关键窗口期，虽然资本进入寒冬期，对重复创新与跟风已经不再买账，但2019年开局的各种强强联合，兼并收购，投融资仍然预示这个行业的持续热度。对于创新药企的发展模式，众说纷语，笔者归纳，可能有以下五种：

第一种成功模式：专业聚焦

代表公司：Gilead吉利德，Regeneron。

特点：在MoA/信号通路或者技术平台上有专业特长，基于此专业特长进行pipeline管线研发

1. Gilead吉利德。之前的文章简单介绍过，华尔街炸锅了：为什么做丙肝神药的化药公司Gilead花119亿美金收了免疫治疗生物药公司Kite。Gilead是一家非常大胆创新的公司，这和第一代创始人Michael Riordan有关系。他创立Gilead的时候是1987年，那一年Riordan才29岁，他有华盛顿大学、约翰霍普金斯医学院、哈佛商学院等多重学霸身份，公司一开始就是高举高打，请了加州理工、哈佛、Fred Hutchinson癌症研究中心、诺贝尔奖获得者等多名牛人加盟合作。 公司聚焦在antivirus抗病毒领域，核心技术是抑制病毒的antisense反义技术。治疗领域覆盖丙肝、乙肝、HIV、流感病毒等，包括了名噪一时的丙肝神药Sovaldi，一千美金一片，上市第一年销售额就突破了100亿美金。 Gilead公司于1992年上市，目前市值1000亿美金以上。

2. Regeneron再生元。Regeneron成立于1988年。从名字来看，这家公司一开始是做神经再生方面的研发的，虽然后续的药物没有完全和神经再生相关，但是公司开发出了三个超牛的技术平台，这也是公司致胜的法宝。 第一个技术平台是TRAP。在研发抗体药物时，经常碰到的难题是抗体的特异性specificity和亲和力affinity不够，直接影响抗体药的效果，有些信号通路分子尤其难做抗体。而TRAP的优势就在于通过一种通用的技术能够为许多不同种类的信号分子生成高亲和力的抗体抑制剂。 第二个技术平台是一套VELOCI打头的技术，总称为VELOCISUITE。包括了VELOCIGENE、VELOCIMOUSE、VELOCIMMUNE、VELOCIMAB、VelociT、VELOCIHUM等，包括了药物研发整个流程需要的通用技术，如target identification, animal model, antibody creating, identification of therapeutic antibody, T cell receptor等。 其中VELOCIMOUSE被NIH入选为Knockout Mouse Project的技术平台，专门用于攻克非常难敲除的基因。  第三个技术平台是Cell Production相关的一系列技术，包括了EESYR, FASTR，和 NICE等，这些对利用细胞系生产药物相关蛋白是非常关键的。 公司于1991年上市，目前市值400多亿美金。公司股价飞速上涨的时间是2008年第一个新药ARCALYST (rilonacept) Injection被FDA批准。

第二种成功模式：与合作方战略合作或强强联合，或收购兼并

代表公司：Celgene新基医药（已被BMS收购）。

特点：与某方面成功的合作方合作，扩大管线、接触核心资产或者技术

1. Celgene新基医药。要说哪家公司擅长合作，必须讲Celgene新基医药。Celgene成立于1986年，擅长的治疗领域是癌症。该公司的合作战略被称为是String of Pearls珍珠链，最初来自战争领域的策略。Celgene在免疫治疗相关领域和30多个partners进行交易和合作。之前大手笔是90亿美金收购Juno的90%的股份，其实之前Celgene从两年前就已经在布局投资Juno，占了10%的股份，这次是全盘拿了过来。 该公司1987年上市（1986年成立的，这速度也是相当可以的），目前市值700多亿美金。另外最近的JUST与迈博斯合并，资源重组，充分利用各自的优势，实现企业融资能力及资产最大化。

2.百时美施贵宝（BMS），刚进入2019年没几天，BMS便宣布，将以现金和股票作价合计740亿美元（约合5084亿人民币）的价格收购新基医药（Celgene）。 收购新基后，BMS将可获得新基在肿瘤、免疫、炎症领域的多个具有重磅管线资产，包括TYK2、ozanimod、luspatercept, liso-cel (JCAR017), bb2121 、fedratinib等。 BMS是美国一家拥有百年发展历史的公司，2007年为其重要年份。此前，BMS以科研为基础，业务涵盖医药和保健产品，业务范围遍及世界多个国家和地区，年销售额曾突破200多亿美元。2007年，BMS做出重大战略调整，转型成多元化特药生物制药企业，更专注于创新药物的研究，重点关注肿瘤、免疫肿瘤、免疫科学、抗纤维化等疾病领域。BMS还拥有欧狄沃（Opdivo）等明星产品，该药为内地首个获批上市的PD-1抑制剂药物，于2017年第三季度上市。2017年欧狄沃在全球的销售额为57.4亿美元。 值得注意的是，2017年9月，新基启动了与国内创新型生物医药公司百济神州在肿瘤领域的全球战略合作，合作涉及资金13.93亿美元，也创下国内药企单品种权益转让新纪录。百济神州全面接手新基公司在中国的商业团队，并承担起新基在华多个已获批产品的销售职能及在研产品CC-122的商业化责任。 新基则获得百济神州PD-1抑制剂BGB-A317用于治疗实体肿瘤在亚洲之外的全球授权。随着百济神州PD-1抑制剂BGB-A317的上市临近，收购完成后，BMS或将在除亚洲地区以外的国际市场同时销售两种PD-1抑制剂。

第三种成功模式：擅长开发和临床设计

代表公司：Merck默克，Novartis诺华

特点：凭借药物开发和临床设计方面的经验，在患者分层patient stratification、适应性临床设计adaptive trial design等方面提高进程，加快获得FDA approval的流程

这方面是大药企占优势，因为做过很多的药物，知道tricky和tips。临床实验必须得到符合监管的数据，如果设计不当、病人选择不当，很可能最终结果不符合FDA标准。以CART的临床实验为例，JUNO和Kite很早就开始了临床实验，但是在Juno实验过程中出现了患者死亡事件；Norvartis凭借强大的经验和能力，与宾大合作，反而是全球第一家拿到了CART的药物批准，成为first-in-class。

第四种成功模式：研发外包

代表公司：大多数公司。

特点：利用CRO/CMO公司的核心优势，在保持高质量的基础上提高自身的效率和速度 实际上，这一点好多公司都在用，近年来由于CRO各种商业模式的出现，可以选择的更多。

1.与CRO传统战略合作：比如正大天晴与药明生物（WuXi Biologics）签署创新双特异性抗体开发合作，借助药明生物，为该产品的发现、开发和生产提供技术支持等服务；值得一提的是2013年与药明康德合作，借助其提供一体化的新药研发方案和研发服务的能力，成功开发一款HBV药物，并将大陆之外开发权许可强生，获得总额2.53亿美元首付款和里程金，以及上市后的销售提成。

2.与CRO关联的独立投资机构合作：比如药明康德关联的通和毓承，与礼来亚洲，斯道资本并列为中国的一线投药基金，泰格医药亦设立了产业基金，对药物研发项目进行投资并获利分成；如果你的项目不错，可以去联系这些资本，后续的项目推进，需要的临床前与临床研发服务，选择其关联CRO遇到的阻力会很小（我们也知道与不同CRO合作，大大小小会遇到各种问题）；

3.与CRO项目转让模式合作：比如有的CRO可以提供一体化服务，储备大量新靶点项目，或至PCC，或至IND,如果你研发能力不足，或者想转型做创新药，也许是一个不错的选择，当然许多人会担心IP保护，其实不要紧，只要与CRO签署项目排他性协议即可；如果确实有顾虑，你可以选择分段外包，从发现-筛选-CMC-生物-申报等，你可以分开外包给CRO的不同部门，最大限度保护IP；当然也可以直接与药企谈判，进行项目引进或卖出；

4.与CRO成立合资公司：比如有的CRO不便直接开发各种新靶点项目，便考虑成立医药企业，独立开发各种新靶点项目，你可以采用风险共担，收益共享的模式联合开发项目，可以根据项目进展注册成立新合资企业进行市场融资及后续资本运作，在获批IND及临床二期节点受让股权以实现绝对控股，便于后续整体医药打包上市，最终收益可以与CRO商定比例；其实许多CRO旗下都有独立的合资公司，也可以理解了；

5.CRO+Venture：最近来自维亚生物的公众号上"风投会是CRO的最终形态吗？"其实已经很清楚了介绍这种模式，通常情况下，许多聘请CRO的创业公司在期间会出现资金紧张。不过，多数创业公司尽管现金流不充裕，但是在专利资产上有一定积累。因此，部分CRO决定承担一定的风险并投资客户公司以换取股权；这一切入点导致了CRO + Venture模式的兴起；简单的说，如果你没钱，也可以考虑这种模式；CRO佐以venture的创新形态会是未来的一个重要发展趋势。

第五种成功模式：聪明融资

代表公司：几乎所有新成立的创新公司

特点：利用融资加快研发进度、同时维持运营原则，比如借助融资一步步自建平台自主研发，或通过外包推动，如VIC模式（VC+IP+CRO）；拿到一定数据后进行项目转让或战略合作。

随着药物研发公司上市速度越来越快，很多在临床I期甚至临床前期的公司就能上市IPO，利用资本加快发展已经成为大多数创新公司的不二选择，当然IPO开放后，企业与资本联合，快速香港上市融资，再进行深入研发，也是一种发展模式，不过该模式你要考虑好，与狼共舞要不被狼吃，要不你吃狼；另外传统制药公司建立下属创新研究院，借助政策 独立融资或IPO也是做大企业的一种发展模式；

随着竞争加速，会出现同一领域多家公司几乎同时上市的情况，比如我们之前提到的基因编辑三家公司Editas Medicine、CRISPR、Intellia都是2016年同一年上市的下一个诺贝尔奖CRISPR？比细胞免疫治疗更牛的基因编辑技术。 上述这些成功的模式具有一定的可复制性和参考性，新药研发公司在发展过程中，可以充分对比借鉴。

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