2017年诺华的Kymriah获FDA批准上市，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发或难治性患者，这是全球首个上市的CAR-T疗法。之后，各家药企和研究机构围绕CAR-T的竞争愈加激烈。但这类变革血癌治疗的细胞疗法也存在着一系列亟待解决的安全性问题，细胞因子风暴便是其中之一。

早在2012年，CAR-T还是一种试验性疗法时，6岁的Emma Whitehead白血病复发了，研究人员给她使用了CAR-T疗法。虽然这些基因改造的T细胞最终清除了Emma的癌细胞，但由此引发的过度活跃的免疫反应风暴几乎夺走她的生命，而且这不是一个个例。

之后，针对这一不良反应，研究人员们提出了许多解决方案。大部分路径都是试着在CAR-T细胞中插入"死亡开关"，即插入一种可以表达特定蛋白的基因，一旦病人受困于CAR-T的副作用，便使用能靶向这种蛋白的小分子来杀死T细胞。

然而，想要靶向杀死T细胞并不是那么容易，现有的几种细胞疗法添加控制开关的方法都需要将新的遗传物质引入细胞，免疫原性和转基因沉默问题一直困扰着研究人员。

与这些普遍的插入开关式解决CAR-T毒性的方法不同，剑桥大学的James Patterson博士反其道而行之，他在伦敦Francis Crick研究所的酵母实验室攻读博士学位期间，便开始思考酵母生物学家长期使用的一种称为营养缺陷型的方法是否能用于解决CAR-T的毒性作用，即对细胞进行基因改造，使其依赖特定的营养物质，然后通过提供或清除这类营养物质来使细胞存活或死亡。

7月13日，在Nature Biotechnology上发表的文章中，Patterson博士和斯坦福大学的研究小组证明了这一概念可以在小鼠和细胞系中起作用。研究团队敲除了T细胞和干细胞中的尿苷单磷酸合成酶（UMPS）基因，这使细胞的增殖依赖于外部尿苷，在体外和体内的异种移植模型中都能通过调节尿苷供应来控制细胞生长。这种方法将为细胞疗法增加安全性，从而使开发具有更高风险的治疗方法成为可能，尤其是一些治疗时间受限的方法。

图片来源：Nature Biotechnology

Patterson根据这种方法创立了Auxolytic，致力于针对各种类型细胞的新型安全「关闭」开关的开发。公司希望通过敲除特定的酶基因使细胞依赖特定营养素而得以生存，而在实践中，患者会服用特定营养素来启动细胞的活性，如果观察到严重的副作用，则可通过中断营养供应使体内的治疗性细胞被清除，从而减少或停止副作用。

图片来源：Auxolytic官网

目前，已有多家公司加入CAR-T开关的开发设计中，Bellicum Pharmaceuticals、Precigen、Poseida Therapeutics和Autolus Therapeutics等公司的管线开发主攻小分子或工程蛋白诱导的CAR-T「自杀「途径，BioAtla则专注CAR-T的条件激活，所开发的CAB（Conditionally Active Biologics）技术基于肿瘤微环境参数作为启动CAR-T的开关。

Auxolytic下一步目标是将这项与众不同的营养开关技术融入各种不同的细胞疗法中，并寻求与推进突破性细胞疗法的公司进行合作来对产品进行改进，扩大能够从中受益的患者数量。

参考资料：

1#全球首个"CAR-T"疗法获批上市,开启肿瘤免疫治疗新篇章（来源：科技导报）

2#Volker Wiebking,James O. Patterson, Renata Martin, et al. Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy（来源：Nature Biotechnology）

3#Foundational Research Published In Nature Biotechnology Showcases Auxolytic’s Approach To Developing Nutrient-Based Cell Therapy Control Switches（来源：Auxolytic官网）

4#Engineering an on/off switch for CAR-T out of yeast and Jurassic Park（来源：Endpoints News）

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