2024年9月19日，“医药一哥”恒瑞医药宣布，其自主研发的创新药瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）的药品上市许可申请，已经获国家药监局受理，适应症为：本品联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。

SHR-1701是一款靶向PD-L1/TGF-β靶点的双融合蛋白，目前为止，全球范围内尚未有任何这个靶点组合的药物成功获批。

恒瑞医药，也是全球第一个提交针对该靶点组合的创新药上市申请的公司。

如果SHR-1701最终成功获批上市，那么恒瑞医药无疑是在全球医药行业狠狠地放了一个大卫星。

最早引领PD-L1/TGF-β这个靶点组合研发热潮的，是跨国药企默克公司。

时间回到2018年的初夏，一年一度的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，德国默克公司(Merck)公布了其在研靶向PD-L1/TGF-β靶点的创新药管线M7824的一期临床初步结果，过于惊艳的数据，引发了业界的震动。

这款药物在非小细胞肺癌患者群体中，当给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率（ORR）为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%；当给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率（ORR）则高达71.4%！

一时间，默克的这款代码为M7824的PD-L1/TGF-β双抗，俨然有了新王登基的架势，成为了当年的明星分子，“第二代PD-1”的名头响彻行业。

很快，另一家跨国医药巨头GSK入局。

2019年2月12日，Merck与GSK宣布，双方达成全球战略合作联盟，共同负责M7824在全球范围内的临床开发及商业推广。

在此次合作中，默克可从GSK获得3亿欧元首付款、5亿欧元研发里程碑付款，以及在未来产品上市后29亿欧元的商业销售里程金，交易总额高达37亿欧元！

时间很快到了2021年，这款被寄予厚望的明星分子，发展形势急转直下。

2021年1月15日，M7824在治疗接受过免疫检查点***（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者Ⅱ期研究中，未显示出抗肿瘤活性，试验最终以失败告终。

2021年1月20日，默克宣布终止M7824的肺癌三期临床试验。根据分析，独立数据监控委员会认为，目前正在进行的针对非小细胞肺癌的三期临床试验，不太可能击败Keytruda（俗称K药）达到主要疗效终点，公司已决定终止临床试验。

2021年3月16日，默克宣布M7824针对胆管癌的II期临床试验BTC-047失败。

2021年8月23日，默克公司再次宣布，其另一个仍在推进的M7824针对胆管癌治疗的临床试验BTC-055，因未能达成预期目标而宣告失败。

接踵而至的失败，让GSK萌生退意。

2021年9月30日，默克宣布与GSK达成协议，终止关于M7824的合作，该决定从2021年9月30日起生效。

至此，PD-L1/TGF-β这个靶点组合的研发，在全球范围内基本陷入沉寂。

之所以说“基本陷入沉寂”，而不是"彻底陷入沉寂"，是因为这款管线的研发在中国仍然进行得如火如荼，至少有10家以上的中国公司还在推进这款管线的临床试验，恒瑞医药就是其中一家。

2018年7月12日，恒瑞医药内部研发代码为SHR-1701的PD-L1/TGF-β双融合蛋白，获得国家药监局的一期临床试验批件，这是国内第一个、全球第二个进入临床阶段的PD-L1/TGF-β双抗，进度可谓是非常领先。

2024年6月，恒瑞医药宣布，SHR-1701的Ⅲ期临床试验（SHR-1701-Ⅲ-307）达到了方案预设的主要研究终点。

但是略有遗憾的是，该试验设计并未对照抗PD-1单抗或者抗PD-L1单抗，而是采用了“SHR-1701+化疗”对照"安慰剂+化疗"的方案。

参考之前默克的M7824一个III临床试验，其失败的原因是和K药对比没有体现优效，如果是和安慰剂作对照，说不定也能成功。

无论如何，恒瑞医药在PD-L1/TGF-β这个靶点组合的临床研究进度上，已经毫无疑问处于全球领先的位置，这对于一家中国药企来说已经殊为不易。

最终，SHR-1701是否能打，还是要看其是否能在国际范围内获得成功。

2024年半年报显示，目前SHR-1701有一项治疗晚期实体瘤的临床试验，正在澳大利亚进行I期临床试验，这是半年报披露的该管线的唯一海外临床试验。

截至目前，SHR-1701相关项目累计已投入研发费用约5.87亿元人民币。

来源|医药投资部落